不明原因不孕的治疗应根据不同的病情，拟定个体化的治疗方案。治疗方案的选择与不孕年限及患者的年龄相关。一般可先行期待治疗，诱导排卵(氯米芬/来曲唑/促性腺激素促排卵)，宫腔内人工授精(自然周期或联合诱导排卵)，如果经过上述治疗仍不能成功妊娠，则选择IVF-ET。
腹腔镜作为不明原因不孕患者的治疗手段仍然有争议，目前的观点不支持对所有不明原因不孕患者进行腹腔镜诊断。从治疗的性价比考虑，由于对不明原因不孕，IUI的单周期成功率较低，有的研究建议初始治疗方案选择IVF-ET可能性价比更高。但考虑到IVF-ET 为有创性治疗，且目前仍需要强有力的临床研究确定何种治疗方案更加优化，在此结论获得之前仍建议选择适当刺激周期的 IUI 以获得经济且低风险的治疗效果。
期待治疗
对于普通人群，84% 的夫妇在一年成功妊娠，92%的夫妇在两年成功妊娠。不明原因不孕症不经治疗的一年累计分娩率平均为22%，其妊娠率与患者年龄及不孕年限有关。因此，对年龄较轻、卵巢功能正常而不孕年限较短的夫妇，不孕可能是一种随机性的延迟，应给予他们充分的时间等待，目前一般建议试孕半年到一年，如果生育要求不迫切，可适当延长。但期待的时间不宜过长，并需要评估卵巢功能以免延误治疗时机。在此期间，应予注意生活方式的调整，例如戒烟、减轻超重的体重、改善原有的不良习惯等。当不孕年限>3年，女性年龄>35岁受孕率明显降低，不宜期待治疗。普遍的观点认为，当不孕年限>2年，女性年龄>35岁时，建议行进一步的治疗。对于不孕年限<2年，既往同一夫妇曾有妊娠史，女性年龄<30岁期待治疗有较高的妊娠率。对于预后良好的不明原因不孕患者(包括没有可疑的子宫内膜异位症)，经过3年的期待治疗有大于60%的受孕概率。
诱导排卵
诱导排卵是治疗不明原因不孕小卵泡排卵的有效方法。常用氯米芬、芳香化酶抑制剂、促性腺激素等，一般治疗3~4个周期为一个疗程，如果仍不能获得妊娠，可行诱导排卵加宫腔内人工授精。2002年Cochrane数据表明，口服或注射促排卵药物对不明原因不孕患者的奸娠率和活产率没有差异。2010年Hughes等通过系统回顾分析指出，无证据表明氯米芬诱导排卵较期待治疗提高了临床妊娠率或活产率。但最新的多中心随机对照临床研究表明促性腺激素促排卵治疗较氯米芬、来曲唑诱导排卵增加了活产率。目前普遍观点认为诱导排卵并非是不明原因不孕的必选治疗方案。
宫腔内人工授精
IUI由于克服了宫颈屏障、筛选了精子质量、使到达卵母细胞周围的精子数量增加，理论上可提高受精率增加活产率虽然曾有大型的多中心随机对照研究认为，FSH促排卵治疗联合IUI较单独FSH促排卵治疗或IUI治疗明显提高了累计妊娠率，但 2016年Cochrane数据对于IUI与适时性生活活产率的差异并没有得到肯定的结论，不论是否联合促排卵治疗，因此IUI对不明原因不孕患者的治疗意义仍无定论。由于IUI为经济且低风险的治疗方案，目前 IUI仍为不明原因不孕患者的治疗方案之一。
患者的年龄和不孕年限与IUI的活产率密切相关。IUI的妊娠率随着年龄增加、不孕年限延长、促排卵药物使用量增加而降低。Chaffkin LM报道3周期IUI治疗后妊娠率明显降低。 Aboulghar MA等认为3个以上周期的AIH的累计妊娠率将会下降至10%以下，MartnezAR报道经历6周期后妊娠率才明显降低。目前获得较多认可的观点认为，AIH 3~4个周期后仍未成功则预计累计妊娠率低下，推荐行体外受精-胚胎移植助孕。在对不明原因不孕患者的IUI 治疗中黄体支持未提高促性腺激素或氯米芬促排卵的妊娠率，但仍建议行IUI治疗的患者行常规黄体支持以排除部分患者黄体功能不全对妊娠率的可能影响。对于40 岁以上的 UI 患者，不建议尝试 IUI，IVF-ET 应该为首选的治疗方案。
体外受精-胚胎移植
IVF-ET克服了存在于不明原因不孕夫妇影响受孕的潜在生物学缺陷。2013 年英国国家卫生质量标准署(National Institute for Health and Clinical ExcellenceNICE)辅助生育临床指南，建议不明原因不孕的患者经过两年以上有规律性生活的期待治疗仍未孕都行IVF-ET 治疗。并指出不应把刺激周期 IUI 作为不明原因不孕的一线治疗，而应该直接选择 IVF-ET 或选择期待治疗。同时，此指南也指出此结论的证据尚不足够充分。但对于初始接受治疗的不明原因不孕患者，IVF-ET较促性腺激素促排卵治疗联合IUI、或氯米芬促排卵治疗联合 IUI 的活产率无差异。因此，建议对初始接受治疗的患者可选择期待治疗或IUI。
然而，IVF-ET也并不能解决所有问题， Aboulghar MA报道，不明原因不孕患者进行 IVF-ET 治疗时，约 17.6%发生全部卵子受精失败，说明部分不明原因不孕患者不孕的原因可能是存在受精障碍，行 ICSI 可显著提高受精率，降低受精完全失败风险。但是，目前就ICSI过程中，对卵子的细微创伤或没有选到理想的精子，是否对子代造成不良影响尚不明确。因此，目前不提倡为了避免11%~22%的完全受精失败率，而对所有不明原因不孕患者均行 ICSI 治疗。
腹腔镜检查
腹腔镜检查作为不明原因不孕患者的治疗手段仍然有争议，对于隐匿的盆腔病变可通过腹腔镜检查进行诊断和治疗以提高术后妊娠率。虽然目前有直接跳过腹腔镜行辅助生殖助孕的趋势，但亦有学者认为在不明原因不孕的治疗初期，进行腹腔镜检查是各项治疗中最经济的。虽然目前的研究不支持对所有不明原因不孕患者进行腹腔镜诊断，但对于有盆腔炎病史，体检怀疑子宫内膜异位症的患者，可考虑行腹腔镜检查。
免疫抑制剂的使用
目前许多研究提示，大量在免疫相关性疾病中高表达的细胞因子在不明原因不孕患者中也高表达。Moradan等的研究发现，不明原因不孕患者使用CC+地塞米松+IUI的妊娠率(21.4%)远高于CC+IUI的妊娠率(4.5%)，提示使用免疫抑制剂，解除不明原因不孕患者体内的过强免疫，可使妊娠率提高。因此对于多项自身抗体阳性的患者，在排除免疫系统疾患的前提下可尝试使用免疫抑制剂。
随着诊断技术和治疗方法的进步，越来越多的不明原因不孕患者被查出不孕的原因，不明原因不孕的发病率将越来越低。对不明原因不孕患者进行充分地评估，制订个体化的治疗，从而使患者以最少的时间和金钱获得最满意的治疗效果。
