与生殖相关的染色体异常汇总

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染色体是遗传物质基因的载体,真核细胞的基因大部分存在于细胞核内的染色体上。基因通过细胞分裂随着染色体的传递而传递。同一物种中的染色体数目、形态及结构是恒定的。染色体如果发生了异常,包括数目和结构的畸变,都会导致许多基因的增加或缺失,从而导致染色体病的发生。

染色体病是染色体数目及结构异常或畸变所致,患者均有较严重或明显的临床症状,又称染色体畸变综合征。染色体病一般具有以下临床特征:先天性多发畸形,智力发育障碍和生长发育迟缓。具有染色体异常的胚胎,大部分流产或死产。性染色体异常患者,还有内外生殖器异常或畸形,如性腺发育不良等。

(一)常染色体病

常染色体病是由常染色体数目或结构异常引起的疾病。常染色体病约占染色体病的 2/3,包括三体综合征、单体综合征、部分三体综合征、部分单体综合征和嵌合体等。下面列举几种临床上较常见的常染色体病。

1.21-三体综合征 21-三体综合征也称 Down 综合征,1866 年英国医生 Langdon Down首先对此病作了临床描述,故命名为 Down 综合征(Down’s syndrome,DS)1959年法国细胞遗传学家Lejeune等首先证实本病的病因是多了一个 G组染色体(后来确定为21号),故本病又称为21-三体综合征。21-三体综合征是发现最早的由于染色体异常而导致的疾病,也是最常见的染色体病。新生儿约 1/1000 的发病率,与母亲的生育龄密切相关,随母亲生育年龄的增高而发病率增高,高龄女性生育患儿概率明显增加。

与生殖相关的染色体异常汇总

Down 综合征的主要临床表现为生长发育迟缓,不同程度的智力低下。患者智商在 25~50之间。患者呈现特殊面容:眼距过宽、眼裂狭小、外眼角上倾、鼻梁低平、外耳小、耳廓常低位或畸形、流涎及伸舌样痴呆。还可伴随肌张力低下、四肢短小、手短宽而肥、第5手指因中间指骨发育不良而只有一条指横褶纹、肤纹异常,40%有先天性心脏病,白血病的发病风险是正常人的15~20 倍。男性患者常有隐睾,无生育能力;女性患者通常无月经,偶有生育能力,并有可能将此病遗传给下一代。Down综合征的胎儿中,有3/4自发流产,且大部分发生在妊娠3个月内,仅约 1/4 能活到出生。随着医疗水平的不断提高现在的先天愚型患者的生存期增加,许多人可以活到成年。男性患者常有隐睾,无生育能力;女性患者通常无月经,偶有生育能力,并有可能将此病遗传给下一代。根据患者的核型组成不同,可将Down综合征分为三种遗传学类型。

(1)三体型:具有三条独立存在的21号染色体,约占全部患者的 95%。核型为47,XX(XY),+21。此型的发生绝大部分与父母核型无关,它是生殖细胞形成过程中减数分裂时21号染色体发生不分离,与正常的配子结合后,即产生21三体型的患儿。染色体不分离发生在母方的病例约占 85%,另 15% 见于父方,且约 85%为第一次减数分裂不分离。此型的发生率随母亲的生育年龄增高而增高。生过此型患儿的父母,再生同类患儿的危险率为 1%~2%。

(2)易位型:此型约占全部患者的 3%~4%。易位型患者具有典型的先天愚型临床症状。但其增加的一条21号染色体并不独立存在,而是与 D组或G组的一条染色体发生罗伯逊易位,染色体总数为 46,其中一条是易位染色体,故称为假二倍体。最常见的是 D/G 易位,如 14/21 易位,核型为46,XX(XY),-14,+der(14;21)(q10;q10),其次为G/G易位,如 21/21 易位,核型为46,XX(XY),-21,+der(21;21)(q10; q10)。患者的易位染色体,如果是由亲代传递而来的,其双亲之一通常是表型正常的染色体平衡易位携带者,其核型常为45,XX(XY),der(21;21)(q10;q10)。

(3)嵌合型:此型较少见,约占1%~2%嵌合型产生的原因主要是由于受精卵在胚胎发育早期的卵裂过程中,第21号染色体发生不分离如果第一次卵裂时发生不分离,就会产生 47. XX(XY),+21和45,XX(XY),-21两个细胞系,而后一种细胞很难存活。因此,导致嵌合体的不分离多半发生在以后的某次有丝分裂,形成45/46/47细胞系的嵌合体。所有嵌合体内都有正常的细胞系。不分离发生得越晚,正常细胞系所占比例就越多,则此患者症状就越轻。因本型患者的体细胞中含有正常细胞系,故临床症状多数不如经典型21-三体型严重。

2.18-三体综合征1960年Edwards等首先报告本病,1961年Patau证实了该症的病因是多了一条18号染色体,因此定名为18-三体综合征。新生儿发病率约为1/8000。男女性别比为1:4。18-三体综合征患者在宫内生长迟缓,羊水过多,95% 胎儿流产;出生时体重低,发育如早产儿,出生后1/3 在1个月内死亡,90%以上1岁内死亡,极个别患者活到儿童期。

18-三体综合征的主要临床特征为多发畸形,生长、运动和智力发育迟缓。患儿表型为眼裂狭小、眼球小、耳低位伴畸形、枕骨突出、小颌、唇裂或腭裂、胸骨小;95% 伴有先天性心脏病,是婴儿死亡的主要原因;手呈特殊握拳姿势:第2和第5指压在第3和第4指之上,“摇椅样畸形足”。其发生与母亲年龄增大有关。

本症患者有 80%核型为47,XX(XY),+18症状典型,部分为 18q-三体型。多由母亲卵母细胞减数分裂时发生的18号染色体不分离所致,其发生与母亲年龄增大有关;10%为嵌合型,即46,XX(XY)/47,XX(XY),+18,症状较轻;其余为各种易位,主要是18号与D组染色体易位

3.13-三体综合征患者核型为47,XX(XY),+13,新生儿中发病率约为1/25,女性明显多于男性。患者的畸形比上述两种综合征严重。99%的13-三体型胚胎导致流产。出生患儿有45%在1个月内死亡,90%在6个月死亡,不到5%活到3岁。核型为46,XX(XY),-21,+der(21;21)(q10; q10)。患者的易位染色体,如果是由亲代传递而来的,其双亲之一通常是表型正常的染色体平衡易位携带者,其核型常为45,XX(XY)der(21;21)(q10; q10)

(3)嵌合型:此型较少见,约占 1%~2%嵌合型产生的原因主要是由于受精卵在胚胎发育早期的卵裂过程中,第21号染色体发生不分离。如果第一次卵裂时发生不分离,就会产生 47 XX(XY),+21和45,XX(XY),-21两个细胞系,而后一种细胞很难存活。因此,导致嵌合体的不分离多半发生在以后的某次有丝分裂,形成45/46/47 细胞系的嵌合体。所有嵌合体内都有正常的细胞系。不分离发生得越晚,正常细胞系所占比例就越多,则此患者症状就越轻。因本型患者的体细胞中含有正常细胞系,故临床症状多数不如经典型 21-三体型严重。

2.18- 三体综合征 1960年 Edwards 等首先报告本病,1961 年 Patau 证实了该症的病因是多了一条18号染色体,因此定名为18-三体综合征。新生儿发病率约为1/8000。男女性别比为1:4。18-三体综合征患者在宫内生长迟缓,羊水过多,95% 胎儿流产;出生时体重低,发育如早产儿,出生后1/3 在1个月内死亡,90%以上1岁内死亡,极个别患者活到儿童期。

18-三体综合征的主要临床特征为多发畸形,生长、运动和智力发育迟缓。患儿表型为眼裂狭小、眼球小、耳低位伴畸形、枕骨突出、小颌、唇裂或腭裂、胸骨小;95%伴有先天性心脏病,是婴儿死亡的主要原因;手呈特殊握拳姿势:第2和第5指压在第3和第4指之上,“摇椅样畸形足”。其发生与母亲年龄增大有关。

本症患者有 80%核型为47,XX(XY),+18,症状典型,部分为 18q-三体型。多由母亲卵母细胞减数分裂时发生的18号染色体不分离所致,其发生与母亲年龄增大有关;10% 为嵌合型,即46,XX(XY)/47,XX(XY),+18,症状较轻;其余为各种易位,主要是18号与D组染色体易位。

3.13-三体综合征

患者核型为47,XX(XY),+13,新生儿中发病率约为 1/25 000,女性明显多于男性。患者的畸形比上述两种综合征严重。99%的13- 三体型胚胎导致流产。出生患儿有45%在1个月内死亡,90%在6个月死亡,不到5%活到3岁。主要临床特征是中枢神经系统严重发育缺陷,无嗅脑,前脑皮质形成缺如;发育迟缓、严重智力低下、小头、小眼球或无眼球、小颌、多数有唇裂或伴腭裂、耳低位畸形、常有耳聋;80%有先天性心脏病,1/3 有多囊肾,常有多指,皮肤纹异常等。发病率与母亲年龄增大有关。患儿出生概率随母亲年龄升高而增加。

4.5p-综合征 1963年由 Lejeune等首先报道,因患儿具特有的猫叫样哭声,故又称为猫叫综合征。1964年证实本病为第5号染色体短臂部分缺失所致,故也称为 5p- 综合征。

5p-综合征发病率在新生儿中为1/50 000,约占智能低下患儿1%~1.5%。本病的最主要临床特征是患儿在婴幼儿期的哭声似猫叫,其他症状有生长、智力发育迟缓、小头、满月脸、眼距较宽、外眼角下斜、斜视、内眦赘皮、耳低位、小颌、并指、髋关节脱臼、肤纹异常、50% 有先天性心脏病等。多数患者可活至儿童期,少数活至成年,均伴有严重智力低下。

绝大部分核型为46,XX(XY),5p-,也有部分是嵌合型。患者5号染色体短臂缺失的片段大小不一,经多个 DNA 探针检测,证实本病是5p15 缺失引起。80%的病例为染色体片段的单纯缺失(包括中间缺失),10%为不平衡易位引起,环状染色体或嵌合体则比较少见。多数病例是父母生殖细胞中新发生的染色体结构畸变所引起,约有10%~15%是平衡易位携带者产生的异常配子所引起。

其他常染色体异常

染色体易位多见,其中发生在近端着丝粒染色体(13,14,15,21和22号染色体)上的易位称为罗伯逊易位,如13、14号染色体易位,核型为45,XX/XY,der(13;21)(q10;q10),14、21号染色体易位,核型45,XX/XY,der(14;21)(q10;q10)等。罗伯逊易位是人群中出现最多的易位,其携带者临床表现正常,但可造成女方反复流产。染色体倒位最常见的是9号染色体倒位,核型46,XX1 XY,inv(9)。染色体倒位的携带者临床表现正常,经常在产前检查、反复发生的自发性流产和死产中偶然发现倒位。

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