精子的发生与发育过程

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下丘脑-垂体一睾丸轴系统对男性生殖功能起着关键性作用,精子发生是这个轴系精密调节的结果。曲细精管是睾丸产生精子的场所,而睾丸间质组织是合成雄激素的主要场所,可促进男性附性器官成熟及第二性征出现,并维持正常性欲及生殖功能。曲细精管总共约占睾丸总体积的60%~80%,其管壁由生精细胞及管周细胞和支持细胞组成。生精细胞包括精原细胞、初级精母细胞、次级精母细胞、精子细胞和精子,这些细胞对精子的产生有重要的调节作用。

精子的发生与发育过程

1.睾丸间质

睾丸间质组织中最重要的细胞是睾丸间质细胞,睾丸间质细胞是分布于生精小管之间疏松结缔组织中的间隙细胞,含量占睾丸细胞数量的2%~4%。主要功能是合成和分泌雄性激素,它是一类含 19 个碳原子的类固醇激素,主要有睾酮、雄烯二酮等。大约 95% 的雄性激素是由它合成和分泌的,分泌活动除受下丘脑一垂体-睾丸轴的影响外,还受睾丸局部自分泌、旁分泌及胞内分泌的一些物质因子的调节。精子的发生必须在各项结构功能完备的基础上进行。人类睾丸每天大约合成 6~7mg 睾酮,可促进精子的发生和男性生殖器官发育,以及维持第二性征和性功能。睾丸间质中除睾丸间质细胞外,睾丸间质中还有免疫细胞、血管、淋巴管、神经、纤维组织和疏松连接组织。免疫细胞如巨噬细胞和淋巴细胞。巨噬细胞可能通过分泌某些细胞因子而影响睾丸间质细胞的功能,尤其是睾丸间质细胞的增殖、分化和类固醇合成过程。巨噬细胞可分泌一些影响类固醇合成的刺激因子和抑制因子。

2.支持细胞

曲细精管被特殊的固有层包绕,其中包括胶原层构成的基底膜和管周细胞(又称肌成纤维细胞)。支持细胞位于曲细精管内,立体构型复杂,呈不规则锥体形,底部宽,有规律的排列在基膜上,顶部伸达管腔,支持细胞是生精上皮中唯一与生精细胞相接触的体细胞,从生精小管基部到管腔部,支持细胞的复杂结构为精子发生的各个阶段提供了结构和生理上的支持,愈靠近管腔的生精细胞则愈趋成熟,支持细胞为生精上皮提供特异性的生存环境。该细胞位于管壁基底膜并延伸至曲细精管管腔。从广义而言,它可被认为是生精上皮的支持结构。支持细胞延伸到生精上皮的全层,沿着支持细胞胞体,精原细胞发育至成熟精子的所有形态、生理变化过程都在此发生。支持细胞表面具有利于生精细胞附着的特化结构,有人将支持细胞称为“营养细胞”,促性腺激素(gonadotropins,Gn)存储于支持细胞,支持细胞内Gn的含量有周期性变化,与精子发育不同阶段所需有关,当精子细胞发育停止时,支持细胞内Gn堆积;精子发育时,支持细胞内Gn含量降低。另外支持细胞具有旺盛的分泌功能,可以分泌生精小管液,这些变化对于生精细胞进行减数分裂及精子变态是至关重要的,它是精子发生启动的前提条件。

Willems等还发现,支持细胞在成年物种生精细胞后减数分裂过程中起着重要作用,其通路是通过结合支持细胞的雄激素受体,并且利用芳香化酶类雌激素受体拮抗剂可促进支持细胞的增殖,这一结果提示,成年物种的支持细胞不仅可以再生,而且其再生水平受性激素水平的调节就目前对睾丸支持细胞研究现状而论,可以将支持细胞视作信号通路的分子“载体”。此外,支持细胞还具有吞噬变性或凋亡的生精细胞、细胞残余体和代谢废物的功能

3.血一睾屏障

Bruyn等于1950年用染料注人动物血流,染料随血液流至全身各器官组织而不出现在大脑和睾丸曲细精管中。20世纪 60年代初,学者们初次发现在成年哺乳动物睾丸曲细精管的支持细胞间,相互连接形成一道可透性屏障--血一睾屏障。在靠近基底膜一侧,支持细胞形成了特殊的膜性结构使细胞彼此之间相互连接,随着第一代生精细胞开始进入减数分裂,生精小管发生了显著的形态变化。支持细胞间、支持细胞与生精上皮细胞间、支持细胞与管周类肌细胞间形成紧密连接的复合体和缝隙连接,构成血一睾屏障。功能完备的血一睾屏障依赖于支持细胞的发育成熟,这一结构将生精小管分为两个区域,出现了生精小管腔,有利于营养物质的运输及免疫原的隔离。

4.精原细胞分型

精原细胞是曲细精管中最靠近基底膜的一层细胞,根据精原细胞核的形态、大小、染色质的染色和致密度、核仁数量及部位和胞质中有无糖原等特性,将精原细胞分为三种类型:暗型精原细胞(Ad)、亮型精原细胞(Ap)、B型精原细胞。Ad 型精原细胞胞质中有糖原、微管及 lubarsch 晶体,核圆形或卵圆形,染色质为细颗粒状,染色较深,核中有 1~2个浅染区,核仁明显;Ap 型精原细胞胞质中无糖原、无微管和 lubarsch 晶体,细胞核为圆形,染色体呈细颗粒状,染色较浅,核内有 1~2 个核仁。A型精原细胞是生精细胞中的干细胞,经过不断分裂增殖,Ad 继续作为干细胞,Ap 型精原细胞再分化为B型精原细胞,B型精原细胞经数次分裂后,分化为初级精母细胞。B 型精原细胞为圆形,与精曲小管接触面较少,细胞核为圆形,染色质呈颗粒状,大小各异,沿核膜分布,核仁不规则,位于核中央,线粒体较分散。人类从精原细胞发育为精子,大约需要 64 天。

5.生精细胞

精子发生过程起始于生精干细胞的分化,终止于成熟的精子形成。不同的生精细胞在曲细精管中按照特殊的细胞联系排列,形成所谓的精子发生过程。

6.精子发生过程

精子发生系由精原细胞经过一系列发育阶段发展为精子的过程。这个过程可分为三个阶段:第一阶段为精原细胞增殖阶段,精原细胞经过数次有丝分裂,A型精原细胞增殖产生A、B型两类精原细胞,A型精原细胞不进入分化途径,继续保持有丝分裂能力,B型精原细胞进人分化途径,分化为初级精母细胞;第二阶段为精母细胞的成熟分裂阶段,初级精母细胞进行染色体复制,同源染色体联会、分离,经历第一次减数分裂,形成两个次级精母细胞经短暂的次级精母细胞阶段,次级精母细胞进入第二次减数分裂,姐妹染色体分离,形成单倍体的精子细胞;第三阶段为精子形成阶段,精子细胞不再分裂,由圆形的精子细胞经过一系列形态学变化以及核蛋白转型和修饰发育为蝌蚪状的精子。精子在曲细精管内成熟时间大约为64~72天。另外,在附睾内还要停留19~25天左右才能进一步成熟,此时的精子才具有活动性和受精能力。因此,精子整个成熟过程大约需要90天的时间。

精子是男性成熟生殖细胞,形如蝌蚪,分头部、尾部两部分,总长约66um。头部正面呈椭圆形,侧面呈梨形,内含一个染色质十分致密的细胞核和一个顶体。核的前 2/3 有特殊帽状结构称为顶体,顶体是一种特殊的细胞器,具有溶酶体样结构,呈帽状覆盖于细胞核的前方。顶体内含多种水解酶如透明质酸酶、顶体酶、酸性磷酸酶、类胰蛋白酶、芳香基酰胺酶、胶原酶样多肽酶、磷脂酶、非特异性酯酶、唾液酸苷酶、ATP酶、放射冠穿透酶等,总称为顶体酶,相当于-个巨大溶酶体。在受精时,精子释放顶体酶,分解卵子外周的放射冠和透明带,因而对受精有着极其重要的作用。精子尾部又可以称鞭毛,是精子的运动装备。鞭毛结构复杂,它的结构主要与其功能相关,尾的中心是一条贯穿全长的轴丝,由中央两根微管及外周9组双微管组成,中段含有线粒体,呈螺旋状排列。

7.精子发生动力学

人类每克睾丸组织在24小时内生成的精子数目最多可达700万,其数量巨大,因此精子生成过程在时间和空间上都有严格的时序性。曲细精管中不同成熟阶段的生精细胞在管腔中有序、依次排列,提示精子生成过程按照顺序依次从第一阶段到第二阶段,再到第三、第四阶段。这个顺序称为生精波 spermatogenic wave)。除了精子发生的时间和各个阶段的空间分布特征之外,人类的精子发生还表现出另外一个特征:人类的生精细胞数目相对较少,同样,每个支持细胞相对应的生精细胞数目也较低。精子产生的这种时序性以及精子与支持细胞的比值较低(1:5)导致人类的精子生成数目相对较少,而不是人们想象的源源不断的产生。

生精细胞的增殖和分化过程都遵循一个严格的生物模式,所有生精细胞的发育和分化都经过几个独立而又紧密联系的过程。生精上皮周期是指生精上皮按照程序成功完成每一个发育阶段,每个周期大概需要 16天,人类的精子发育到成熟必须经过这样的四个周期才能最终生成,因此可以大概预估一个精子的产生起码需要64天的时间。

精子发育成熟释放到曲细精管管腔的过程称为精子的释放,这个过程同样受到多种因素的影响,包括血纤维蛋白溶酶原、激素、温度、毒性物质。大部分精子均被释放到曲细精管,但有少部分精子由于种种原因不能释放出去,而未释放的精子最终将被支持细胞吞噬。

8.激素调节

睾丸的生精功能及合成雄激素功能均受到下丘脑和垂体的负反馈调节。因此众多激素参与精子发生过程,但参与精子发生的关键激素主要有 T、EFSH、LH

(1)睾酮:又称生精激素,T 对于精子发生具有非常重要的作用,在FSH存在及其功能正常的条件下,睾丸静脉血中睾酮的浓度必须维持在较高浓度水平才能保证生成精子的质量;T可以反馈性抑制 LH 的释放,却能刺激 FSH 的分泌,这是促性腺激素缺乏患者补充T可以诱导精子发生的原因。间质细胞在睾丸内创造了一个非常高浓度的T环境(98~576ng/ml),而血清水平只有

2.5~10ng/ml,前者是后者的 25~125 倍,如果睾丸内的T浓度<20ng/ml,精子发生过程不会启动。雄激素受体存在于Sertoli细胞、Leydig细胞和管周肌样细胞,生精细胞表面是否存在AR 尚无定论,从功能上看,生精细胞并不需要AR。T对精子发生所起的作用主要体现在:①促进生精细胞在Sertoli细胞的附着和分化;②促进血-睾屏障紧密连接(tight junction,TJ)的构成和功能;③促进附睾的发育和功能;④促进精子释放。因此睾酮对于精子发生整个过程都起着不可或缺的作用。

(2)卵泡刺激素:FSH是一种由脑垂体合成并分泌的激素,与支持细胞膜上的FSH受体(FSHR)结合,提高支持细胞合成雄激素结合蛋白的水平,同时分泌抑制素,在生精过程中起到至关重要的作用。近期的研究表明,FSH基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism SNP)可能直接影响FSH表达水平和FSHR的活性,在男性主要表现为精子发生障碍。大量实验也同时证明,FSH是人类精原细胞增殖和精子发生的始发与启动的主要调节者,FSH 与睾酮一起参与维持人类精子发生,特别是维持精子的数量和质量。FSH 主要作用于 Sertoli 细胞,刺激其增殖(决定数量)和分化(功能成熟)。成年恒河猴切除一侧睾丸后,对侧睾丸体积增大,血浆 FSH水平和睾丸内T水平增高。还有研究表明,FSH可以诱导精子发生,但不能完成减数分裂。正常精子发生需要FSH和T的协同作用,缺乏任何一方,都会使睾丸的各型细胞受损,如果两者都缺乏,则不能启动精子发生。

(3)黄体生成素:LH的主要作用是促进 Leydig 细胞合成和分泌T,一方面维持正常的血浆T水平,另一方面维持比外周循环约高100倍的睾丸内T浓度,睾丸内T以旁分泌方式作用于 Sertoli 细胞和管周肌样细胞,是正常精子发生所必需的;以自分泌方式作用于Leydig 细胞本身,维持细胞的数量和功能。LHβ基因失活性突变的男性胎儿宫内发育正常,但是,无青春期发育和精子发生。在女性,LH刺激卵泡膜细胞合成雄激素,刺激颗粒细胞合成孕酮,FSH 则刺激颗粒细胞芳香化酶表达,将雄激素转化为雌激素。敲除LHB或LHR基因的雌性小鼠,性激素水平降低,卵泡发育停滞。因此,LH、FSH以及睾酮的协同作用对维持正常生精和生精再激活必

不可少。

9.局部调控

睾丸的精子生成受到睾丸局部调节机制的影响。睾丸局部调控可分为旁分泌、自分泌和胞内分泌,还包括睾丸不同部位之间的相互作用。

睾丸产生的局部因子对于激素活性调节可能非常重要。睾酮在睾丸内既作为内分泌激素,又作为局部调节物质(通过旁分泌和自分泌)而存在,具有重要的作用。生长因子与细胞表面受体结合后通过特殊的信号传导通道而诱导细胞特异的分化过程。与细胞表面受体结合并刺激细胞分化和增殖的细胞因子有干扰素、白介素、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)等。参与生精调节的主要生长因子包括:转化生长因子(transforming growth factor,TGF)、胰岛素样生长因子-1、抑制因子、活性因子、表皮生长因子及神经生长因子等。

10.基因调控 在精子发生的整个过程中,基因的表达和调控都起着至关重要的作用。精子发生期间染色质浓缩,使DNA转录停滞至精子完全形成。在有丝分裂阶段有 442 个基因高表达于精母细胞,在减数分裂后的精子细胞中仅有175个基因表达。精母细胞中无DNA复制与转录,另外 DNA 的修复也关重要,许多基因参与到了这个过程中的 DNA 修复与基因重组。

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