X染色体数目和结构异常
数目异常以特纳综合征为最常见，染色体核型为45，X及其变体。主要临床表现为青春期无第二性征、原发性闭经、不孕、乳房不发育、阴毛和腋毛稀少或缺如等。多X综合征包括 X-三体征以及少见的 X-四体征或 X-五体征也可能与月经异常，反复流产和不孕相关。结构异常以断裂点发生在 Xq21.1-22.3关键区域的结构性X染色体结构异常为常见。
常染色体数目和结构异常
常染色体数目异常主要包括多倍体、嵌合体和三体综合征。一般多倍体胎儿很难成活，嵌合体是指一个个体存在两种或以上染色体数目的细胞群，系卵裂时染色体不分离或染色体丢失所致。三体综合征是精子和卵子(尤其是卵子)在第一次、第二次减数分裂发生了不对等分离的现象形成的，跟孕妇的高龄有关。常染色体结构异常通常因染色体断裂后互换引起缺失、重复、倒位、易位，甚至还会形成等臂、环状、双着丝粒染色体等，均可以引起不孕
单基因病
女性不孕单基因疾病可发生在下丘脑-垂体-性腺轴的不同水平，可能影响性别决定、发育、性腺功能(包括激素合成及生育)。
(1)下丘脑部位相关基因突变:
下丘脑分泌促性腺激素释放激素(GnRH)，并呈脉冲式释放若下丘脑部位的相关基因突变导致促性腺激素缺乏，性腺功能低下，最终不孕。相关的突变基因主要为KALI、NROBI、LEP及LEPR等基因突变。
KALI基因突变引起卡尔曼综合征(Kallmar syndrome)。卡尔曼综合征是一种X连锁隐性遗传病，特点为促性腺激素缺乏、性腺功能低下、不孕，同时伴有嗅觉丧失或障碍
NROBI基因突变是引起肾功能发育不全和性腺功能低下的原因。该基因位于X染色体短臂(Xp21)，编码 DAX1蛋白，其是由 470 个氨基酸组成的核激素受体超家族成员，DAX1 作为一种转录因子对垂体促性腺细胞和肾上腺皮质的发育起重要作用。在肥胖者家族成员中发现若干种瘦素(LEP)基因突变出现青春期延迟。瘦素有抵抗者的血清瘦素水平升高时由于瘦素受体(LEPR)突变所致，并有瘦素突变类似的表型。
(2)垂体水平基因突变:
垂体水平基因突变包括 GnRH受体、促性腺激素基因突变，这些基因突变均引起低促性腺激素型性腺功能降低。
GnRH受体基因位于4号染色体长臂(4q131)为常染色体隐性遗传，GnRH受体突变患者的表型介于完全型性腺发育不良(无青春期的体征)不完全型(部分青春期发育缺陷)和不孕症之间。然而这种类型的不孕症用促性腺激素治疗是很有效的。目前为止尚未发现 GnRH 基因突变。
促性腺激素包括FSH和LH，两者的A亚基相同，而B亚基则不同，目前发现突变均发生在 B亚基。FSHB基因突变造成FSHB链不能与A亚基结合，患者会出现原发闭经与不孕，经外源性FSH 治疗后可妊娠。LHB 纯合型基因突变使 LH不能与其受体结合，表现为青春期延迟，LH升高，FSH 正常。
FSH受体及LH受体基因均位于2号染色体短臂(2p21)，FSH受体(follicle stimulatinghormon- ereceptor，FSHR)基因突变，患者均表现为原发闭经、卵巢衰竭。LHB受体基因突变导致受体失活，则出现男性假两性畸形。
(3)导致卵巢早衰的基因突变:
卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)患者染色体异常率较高，其发生率可达16%~21%。POF 有关基因以常染色体或X染色体连锁显性方式遗传。常染色体基因突变有 FSH基因及受体基因突变，患者均表现为原发闭经、卵巢衰竭。X 染色体上基因突变是引起POF最常见的病因，X染色体上基因突变引起的POF 是以母系遗传占优势的。 X短臂(Xp)的基因突变可带来如 Turner 综合征样的疾病;人骨形成蛋白15(BMP15)基因定位在Xp11.22，是卵巢生长和分化因子，与颗粒细胞增生有关，是FSH依赖性的卵母细胞特异性调节因子。父系来源的 BMP15突变是一类 X连锁疾病，与家族性卵巢功能衰竭有关。
X染色体长臂(Xq)的基因突变影响卵巢功能，最重要的卵巢功能维持区域位于Xq13-28其中Xq26-28区域命名为POF1位点，POF1位点染色体上基因突变导致的POF发病年龄一般在24~39 岁，是POF 的主要原因，FMRI基因位于Xq27，突变致脆性X染色体综合征(FragileXsyndrome);Xq13.3-21.1区域命名为POF2位点，涉及 POF2 位点的 POF 发病更早:16~21岁.被认为是父亲来源的。Machado-Feereira等研究发现 21% 女性脆性X前突变基因携带者可发生 POF，卵巢功能失调仅限制在前突变基因携带者，3%~15%的散发性 POF 是脆性 X 染色体综合征。
抑制素(inhibin，INH)基因突变与POF对POF 患者抑制素分析显示，INHA基因突变可使同二聚体结构的激活素合成增加，并且使有生物活性的INH数目减少，这两方面均可导致 FSH浓度增高，由此推断INHA基因突变与家族性 POF 有关。
POF 伴发其他遗传病可存在以下基因突变:如伴发半乳糖血症患者存在 GALT 基因突变;伴发多发内分泌疾病、念珠菌病、外胚层营养不良综合征时存在AIRE基因(定位于21q2213)突变3号染色体长臂上睑裂狭小(FOXL2)基因突变:伴发脑白质发育不良时存在 EIF2B 基因突变;伴发指近端关节粘连存在 NOG 基因突变;2 号染色体上运动失调毛细血管扩张(ATM)基因突变:伴发进行性外眼肌瘫痪，存在 POLG 基因突变等。有一些候选基因，尚未在 POF 患者中找到突变的证据，与POF的关系不明确。这些基因包括人黑色素透明基因(DIAPH2)、果蝇肥胖相关X连锁基因(DFFRX)、X脯氨酞氨基酞酶2(XPNPEP2)锌指蛋白(ZFX)、小鼠FSH 原始反应基因1同源体(FSHPRH)、X染色体失活特异转录子(XIST) Wilms'tumorl(WTI)基因等。
(4)其他:
近年来发现，位于 11号染色体上的ZPI基因的缺失可导致卵子透明带完全缺失，从而导致不孕。TUBB8 基因的渐变具有显性负效应，可破坏微管的功能以及卵母细胞减数分裂纺锤体的组装，导致卵母细胞成熟障碍，从而导致女性不孕。
