黄体是甾体激素的主要来源，正常的黄体功能是维持妊娠所必需的重要环节。黄体功能不全会使正常妊娠难以维持。黄体支持和孕激素补充是为了解决这个问题。由于临床用药种类和方案多样，为指导标准化临床应用，中华医学会生殖医学分会、中华医学会围产医学分会、中华医学会计划生育分会共同合作。在众多专家的努力下，2015年在《生殖与避孕》杂志上发表了《黄体支持与黄体酮补充共识》。
黄体和黄体功能不全的概念
在试管婴儿促排卵周期中，黄体功能不全的发生率为100%。
黄体的概念
黄体是由类固醇生成细胞（颗粒黄体细胞、膜黄体细胞）和成纤维细胞、免疫细胞、血管内皮细胞等非类固醇生成细胞组成的临时内分泌腺体。
黄体的主要功能是合成甾体激素，包括孕激素、雌激素和雄激素。其中，孕激素是建立和维持妊娠所必需的甾体激素。孕激素与子宫内膜孕激素受体的结合，使增生期子宫内膜转化为分泌期，为受精卵的植入和发育做准备，诱导子宫内膜间质细胞的增生和分化，促进子宫内膜的蜕膜。在怀孕期间，孕激素可以提高子宫平滑肌的兴奋阈值，抑制子宫收缩，并具有一定的免疫作用。
综上所述，一定水平的孕激素对维持妊娠至关重要。妊娠7周前切除黄体可导致流产，补充外源性孕酮可维持妊娠。正常黄体中期血浆孕酮浓度≥15(6~30)ug/L，10ug/L表示黄体功能不全，≤5ug/L表示无排卵。黄体分泌的雌激素不是维持妊娠所必需的激素，但对维持孕酮水平、促进正常子宫内膜分泌转化有重要作用。黄体分泌的雌激素不足会导致不孕或早孕流产。除了甾体激素，黄体还合成和释放大量的蛋白质激素，包括松弛素、缩宫素和抑制素。
自然月经周期排卵后，如未怀孕，形成的黄体称为月经黄体，排卵后9~10天开始退化，持续约14天，逐渐被结缔组织取代形成白体。在促排卵周期中，黄体寿命显著缩短。如果促性腺激素释放激素类似物（GnrHa）诱导卵子成熟，黄体期的缩短将更加明显。如果卵子受精并成功怀孕，黄体在胚胎滋养细胞分泌的绒毛膜促性腺激素（hCG）的作用下继续生长，成为妊娠黄体。在怀孕的7~9周内，胎盘将取代黄体产生甾体激素。
黄体功能不全的概念
1949年，约翰逊首先提出了黄体功能不全，这意味着排卵后黄体发育不良，孕酮分泌不足或黄体过早退化，导致子宫内膜分泌反应性降低，与不孕或流产密切相关。黄体功能不全的原因尚不完全清楚。目前常用的临床判断方法包括基础体温测定、子宫内膜活检和黄体中期孕酮水平测定。目前认为排卵后第5天、第7天、第9天血清孕酮水平同时确定。如果平均值为15ug/L，可诊断为黄体功能不全。育龄妇女自然周期黄体功能不全的发生率为3%~10%。在促排卵周期中，由于多个黄体同时发育，分泌的雌激素远远超过生理剂量，通过负反馈抑制LH分泌，导致黄体功能不全，发生率几乎为100%。
黄体支持和孕激素补充的适应症和禁忌症。
黄体支持和孕激素补充适应症
(1)采用试管婴儿技术/卵胞质内单精子注射-胚胎移植（IVF/ICSI-ET）等控制性卵巢刺激方法，胚胎移植后内源性黄体功能不足。
(2)自然周期排卵后，进行冷冻胚胎移植(FET)，部分女性有自身黄体功能不全的可能。
(3)促排卵周期FET，存在潜在的内源性黄体功能不足。
(4)雌、孕激素药物替代周期(人工周期)FET，完全采用外源性雌、孕激素药物替代黄体功能。
(5)既往有复发性流产史。
(6)先兆流产。
(7)先兆早产。
黄体支持和孕激素补充禁忌症。
1、有静脉血栓、静脉炎、脑中风等既往病史的患者应慎用；
2、乳腺恶性肿瘤或生殖系统激素依赖性肿瘤患者有明确的雌激素治疗禁忌症；
3、黄体酮过敏者。
黄体支持的常用药物
目前临床上常用的黄体支持药物包括：黄体酮类、hCG、雌激素和GnRHa是临床常用的黄体支持药物。
HCG不再被推荐作为ART促排卵期黄体支持的常规药物。
黄体酮类
黄体酮是由卵巢黄体和胎盘分泌的天然黄体酮。黄体酮分为天然黄体酮和合成黄体酮。黄体酮是目前用于黄体支持的主要孕激素。
合成黄体酮多为黄体酮或睾酮衍生物，具有雄激素样作用，可能增加子代出生缺陷的风险。经过1999年的详细评估，美国FDA认为，暴露于黄体酮或17α-羟己酸黄体酮酯（17α-OHPC）的孕妇子代出生缺陷率没有增加。
目前常用的给药方式有肌肉注射。阴道和口服后，需要注意的是，不同的给药方式在体内有不同的吸收和代谢过程。
1、肌肉注射黄体酮
肌肉注射黄体酮为油性黄体酮，注射后吸收迅速，无肝效应，生物利用率高。常用剂量为20~100mg/天。肌肉注射黄体酮的优点包括:疗效准确，价格低廉，是人类辅助生殖技术(ART)黄体支持的传统药物。缺点包括:不良反应发生率高，可能有过敏反应，日常肌肉注射不方便，注射部位疼痛刺激容易形成局部硬结，甚至局部无菌性脓肿和坐骨神经损伤，局部硬结。无菌性脓肿的吸收和恢复需要很长时间。
2、阴道用黄体酮
阴道黄体酮是目前ART黄体支持中唯一可替代肌肉注射黄体酮的制剂。常用剂型主要包括黄体酮缓释凝胶和颗粒黄体酮胶囊。阴道黄体酮主要在子宫局部发挥作用。给药后，阴道上皮细胞迅速吸收并扩散到宫颈。宫体完成子宫内膜向肌层的扩散和子宫第一效应。血清中黄体酮浓度明显低于肌肉注射黄体酮，可减少全身不良反应，疗效相同。使用方便无痛，已成为一些国家ART黄体支持的首选。
常用剂量：黄体酮缓释凝胶90mg/天；微粒化黄体酮胶囊300~800mg/天（3~4次）。在临床应用中，与肌肉注射黄体酮相比，阴道黄体酮的发生率高于肌肉注射黄体酮，但不影响ART妊娠结局。同时，补充雌激素可以降低阴道出血的发生率，但不会改变妊娠结局。
3、口服黄体酮
口服黄体酮剂型，包括颗粒化黄体酮胶囊和地屈黄体酮，都有第一效应。大部分有效成分通过肝脏代谢分解，生物利用率低。与颗粒化黄体酮胶囊相比，地屈黄体酮对黄体酮受体选择性高，不良反应小，口服易吸收，生物利用度高，肝脏负荷小，耐受性好。而且其代谢产物仍具有孕激素活性，副作用好，患者依从性好。有效剂量为10~20mg/天。需要注意的是，口服地屈黄体酮并没有改变原血清黄体酮的水平，在ART黄体支持中仍缺乏循证医学证据。
hCG
hCG是一种由胎盘滋养层细胞分泌的糖蛋白激素。hCG与LH分子结构高度相同，通过作用于LH受体而不是LH，具有诱导卵子成熟、引起黄素化和黄体支持的作用。卵巢黄体的存在是hCG支持黄体的前提。
Meta分析结果显示，在ART黄体支持中，与黄体酮的应用相比，HCG在临床妊娠率、持续妊娠率、出生率和流产率方面没有优势。相反，它显著增加了卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生，并可能干扰妊娠试验结果。检查前至少需要停药5~7天。因此，HCG不再推荐作为ART促排卵周期黄体支持的常规药物。
雌激素
女性雌激素主要包括雌二醇（E2）、雌三醇（E3）和少量雌激素（E1），其中大多数是卵巢分泌，其中E2活性最强，最重要。排卵后，雌激素。黄体酮共同作用使增生期子宫内膜转化为分泌期，有利于胚胎的植入和植入。
雌激素可以增加子宫基层的血液供应，促进子宫平滑肌细胞的增生，增厚子宫基层，有利于胚胎的发育。雌激素还可以增加子宫胎盘的血液流动，促进胎盘血管的形成，为胎儿提供最好的气体和物质交换，以确保胎儿的正常发育。但目前仍存在争议，在ART孕妇雌激素水平正常甚至过高的情况下继续添加雌激素是否有益。
目前，我国可用于生育相关治疗的雌激素类药物主要有戊酸雌二醇和17β雌二醇，可通过口服、阴道、经皮三种不同方式服用。口服药物吸收迅速、完全，用药方便，但肝首过效应影响生物利用率。阴道给药无肝首过效应，但戊酸雌二醇通过阴道给药吸收较少，建议通过阴道给药。经皮给药避免了口服药物的肝首过效应或肝负荷增加。
目前，雌激素的黄体支撑作用仍存在争议，老年患者应警惕血栓形成的风险。大剂量使用时，有肝功能异常的报道。
GnRHa
GnrHa作为黄体支持辅助药物的有效性仍存在争议，其作用机制尚不完全清楚。目前，GnrHa可以促进下丘脑垂体在黄体中的LH分泌，促进雌激素和黄体酮的分泌，进而促进胚胎的种植和发育。GnrHa用于黄体支持，不增加OHSS的风险，更接近自然周期，但不适用于长期降低调节等垂体功能抑制的患者。
目前常用的药物有醋酸曲普瑞林、醋酸布舍瑞林、醋酸亮丙瑞林等。
黄体支持药物的选择
在ART中黄体支持的应用
在黄体支撑过程中，需要监测血清hCG水平，以帮助判断绒毛活性，超声波监测胚胎发育，而不监测血清孕酮水平及其变化。
ART中控制性卵巢刺激的应用抑制了内源性促黄体生成素（LH）峰值，大剂量HCG诱导卵母细胞最终成熟，通过负反馈抑制内源性LH分泌，可导致内源性LH不足，导致黄体期孕酮水平低。此外，取卵时颗粒细胞丢失，导致黄体期产生激素的细胞减少。以上可能影响雌激素和孕酮的分泌，降低胚胎植入率和临床妊娠率，提高流产率。
临床上最常用的药物是孕酮类药物，包括肌肉注射、阴道药物和口服药物。肌肉注射黄体酮是一种传统药物，疗效可靠，价格便宜，应用广泛。与肌肉注射黄体酮相比，黄体支撑效果无差异，避免了肌肉注射带来的不便和副作用。口服黄体酮在取卵周期中的黄体支撑作用相当不足，不建议单独使用。
黄体支持一般建议在取卵后开始，最迟不超过移植日确认宫内妊娠后，可逐渐减少至妊娠10~12周停药。由于并非所有黄体支持药物都能表现为血清孕酮水平的升高，因此在用药过程中，需要监测血清hCG水平，帮助判断绒毛活性，超声监测胚胎发育，而不是血清孕酮水平及其变化。
黄体支持在先兆流产和复发性流产的应用
早期没有证据支持常规，中孕期给予黄体支持可以减少流产的发生。
目前认为流产，尤其是早孕期间，50%的原因是胚胎染色体异常。因此，对于先兆流产的患者，要在充分解释的基础上注意休息，避免情绪紧张。世界上关于先兆流产是否需要补充孕酮仍存在争议。目前还没有足够的证据支持孕酮补充，可以降低先兆流产患者最终流产的概率。因此，这些患者是否需要补充孕酮，需要综合考虑患者的年龄、体检和实验室检查结果。如果黄体支持后阴道出血停止，B超检查提示胚胎存活，可以继续妊娠。如果临床症状加重，B超表明胚胎发育不良，hCG持续上升甚至下降。考虑到流产是不可避免的，应该终止妊娠。
对于原因不明的复发性流产患者，是否给予黄体支持或孕酮补充仍存在争议。目前，没有证据支持早期常规流产。中孕期给予黄体支持可以减少流产的发生。
黄体酮在预防早产中的应用
越来越多的研究证实，一些特殊类型的孕酮对预防早产有效。目前，能预防早产的孕酮有：17α-己酸羟孕酮、微粒孕酮胶囊和凝胶。但在不同药物的适应性、治疗时间和剂量方面仍缺乏统一的标准。
结语
正常女性排卵后，黄体内颗粒细胞分泌孕酮，促进子宫内膜从增殖期向分泌期转变，分泌各种细胞因子，以适应胚胎植入。由于控制性卵巢刺激主要用于IVF-ET过程，诱导多个卵泡同时发育，获得多个优质胚胎，以提高临床妊娠累计率。但由于多个卵泡同时发育，控制性卵巢刺激周期、血清雌激素和孕激素平远高于生理水平。
研究表明，高水平的雌激素和孕激素水平可能会影响子宫内膜容受性。黄体支持对子宫内膜容受性至关重要。在选择雌激素和孕激素的剂量、时间和给药方法时，应综合考虑可能对子宫内膜容受性的影响，并制定个性化的用药方案。如今，各大医院对反复流产和早产患者黄体支持的用法和疗程各不相同。中华医学会生殖医学分会、中华医学会围产医学分会、中华医学会计划生育分会2015版《黄体支持与孕激素补充共识》的发布，将对提高我国辅助生育和产科黄体支持的应用水平起到很好的促进作用。
